每经记者 林姿辰 每经编辑 梁枭
自从司美格鲁肽大火后，开始对这款明星减肥药升级，结果却不尽如人意。
12月20日，诺和诺德（NVO.N）美股股价在开盘前一度大跌近30%，为记录以来最大单日跌幅；截至收盘，公司股价大跌17.83%，市值蒸发625亿美元（约合4600亿元人民币）。消息面上，被视作司美格鲁肽“升级版”的CagriSema临床试验结果不及市场预期。
更重要的是，在过去10年里，似乎没有任何一款药物的关注度比得上GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。目前，该赛道拥挤异常，在诺和诺德和构成的“双头”格局之外，还有价格更便宜的减肥仿制药虎视眈眈。
《每日经济新闻》记者注意到，诺和诺德发布的新闻稿曾三度提及CagriSema。第一次是2022年8月，公司宣布了CagriSema在2型糖尿病患者中的2期试验结果，称“CagriSema比单独使用司美格鲁肽更能降低血糖，试验中看到的体重减轻证实了CagriSema的巨大减肥潜力”，表示预计于2022年第四季度开始CagriSema针对超重和肥胖患者的3期临床试验REDEFINE。
3个月后，CagriSema出现在2022年的财报中，诺和诺德表示已于11月开始CagriSema的第一个3a期试验REDEFINE 1，该试验为期68周，计划招募约3400名超重或肥胖症患者，比较每周一次的CagriSema（2.4毫克司美格鲁肽和2.4毫克cagrilintide）与司美格鲁肽2.4毫克、cagrilintide2.4毫克和安慰剂的疗效和安全性。
另外，诺和诺德表示计划于2023年上半年启动REDEFINE 2计划，将CagriSema与安慰剂比较，对象为超重或肥胖的2型糖尿病患者，该项试验同样为期68周，预计招募约1200人。
在REDEFINE 1的三期临床试验的主要结果公布前，司美格鲁肽的成功抬高了海外分析师对CagriSema的预期。而根据诺和诺德12月20日发布的新闻稿，在评估所有人都坚持治疗的治疗效果时，使用CagriSema治疗的患者在68周后体重减轻了22.7%，使用cagrilintide 2.4mg的患者体重减轻了11.8%，使用司美格鲁肽2.4 mg的患者体重减轻了16.1%，单独使用安慰剂的患者减轻了2.3%。
当基于治疗政策评估时，使用CagriSema治疗的患者体重减轻了20.4%，接受cagrilintide 2.4mg治疗的患者体重减轻了11.5%，接受司美格鲁肽2.4mg治疗的患者体重减轻了14.9%，接受安慰剂治疗的患者体重减轻了3%。
最新新闻稿显示，CagriSema三期研究纳入3417名患有一种或多种合并症的肥胖或超重患者，平均基线体重为106.9公斤。从结果来看，CagriSema的减重效果的确优于司美格鲁肽，但不及市场预期的25%。
对于CagriSema的减肥效果，诺和诺德研发执行副总裁评价称：“尽管只有57%的患者达到了最高的CagriSema剂量，但还是实现了这一目标⋯⋯公司计划进一步探索CagriSeama的额外减肥潜力。”新闻稿显示，REDEFINE 2的结果预计将于2025年上半年公布。
诺和诺德意外受挫，其最大竞争对手礼来似乎是最直接的受益方。12月20日，礼来（LLY.N）股价一度涨逾7%，截至收盘上涨1.35%。
在此之前，礼来在减重药物的研发和商业化方面就已频传捷报。
在商业化方面，公司今年前三季度的营收为315亿美元，同比增长27%；第三季度营收114.4亿美元，同比增长20%。其中，Mounjaro（替尔泊肽，2型糖尿病）和Zepbound（替尔泊肽，减重）在前三季度合计贡献了110亿美元的销售收入，相较诺和诺德司美格鲁肽的203亿美元，差距进一步缩小。
在研发方面，替尔泊肽是首个在3期临床试验中平均减重效果超过20%的研究性药物，也是目前已经问世的GLP-1药物中减重效果最好的。而在礼来最新的预期中，公司处于全球Ⅲ期临床阶段的Retatrutide的疗效或将超越替尔泊肽。根据去年发布的Ⅱ期研究结果，12mg Retatrutide组受试者在接受24周的治疗后体重降低了17.5%，时间拉长至48周时，降幅达到24.2%。并且从减重曲线来看，并未到达平台期。另一项纳入2型糖尿病患者的Ⅱ期试验则显示，24周时12mg剂量组使HbA1（糖化血红蛋白）降低了2.02%（安慰剂组0.01%）。
值得注意的是，在诺和诺德和礼来“双头”格局之外，还有价格更低的减肥仿制药虎视眈眈。例如，九源基因是国内首家申报上市的司美格鲁肽生物类似药企业，华东医药、恒瑞医药等大厂均有布局；在国际市场上，印度的药企如Biocon、瑞迪博士实验室等也在快速布局，期待能占据一席之地。
而在近日召开的第九届医药创新与投资大会上，中信建投证券制药及生物科技组首席分析师袁清慧表示，GLP-1类药物的作用机制多、潜在适应症广，其在内分泌代谢领域的地位，很可能与在肿瘤治疗领域的PD-1单抗比肩。不过，比起卷减重幅度，未来的药物在综合获益（包括开发不同适应症、改善耐受性和安全性等）、开发新剂型等方向发力似乎更重要。
“口服多肽可能是更有希望的领域。”据袁清慧介绍，数据显示约20%的欧美人群“恐针”，中国的比例更高，口服减重药在这部分患者中依从性更好。另外，相较小分子药物，多肽药物在肝肾方面的毒性可能相对较小，更值得关注。
每经记者注意到，今年1月，诺和诺德的司美格鲁肽口服片已经在国内获批上市，可用于治疗2型糖尿病，在美国，该口服药物也没有获批减重适应症，但公司于去年5月发布了名为OASIS计划的3a期试验OASIS 1的主要结果，发现口服司美格鲁肽50 mg与安慰剂相比，在第68周时体重减轻具有统计学意义且更好，从而达到了其主要终点。
“现在口服司美格鲁肽已经取得了不错的效果，我们也期待后续的一些口服的双靶点激动剂，看能不能解决生物利用度的问题，谁能率先取得不错的效果。”袁清慧说。
封面图片来源：视觉中国-VCG41N1205289345
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