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界面新闻编辑 | 谢欣
12月16日，跨国药企（MNC）礼来和国内创新药公司信达生物的合作再有进展。
双方宣布，信达生物获得礼来非共价可逆BTK抑制剂匹妥布替尼（商品名：捷帕力）在中国大陆的商业化权益。按合作协议，信达生物将负责该产品的进口、销售、推广和分销工作；礼来将负责其研发和上市后医学事务相关工作。
实际上，本次授权是双方在2022年3月合作的延续和最终落地。当时，礼来授予信达生物其雷莫西尤单抗、塞普替尼两个产品在国内获批后的独家商业化权益，一同授予的还有匹妥布替尼未来在国内商业化权益的优先谈判权。
在前两个产品达到相应注册条件后，信达生物将支付4500万美元首付款。不过本次，双方未进一步披露信达获得匹妥布替尼国内商业化权益的交易金额。
具体到产品上，匹妥布替尼是全球第六、国内第五款BTK抑制剂，也是首款第三代产品。其分别于2023年1月在美、2024年10月在国内获批，单药用于既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）成人患者。
此前，该品种上已先后获批了第一代产品伊布替尼（强生/艾伯维），第二代产品阿可替尼（阿斯利康）、泽布替尼（百济神州）、奥布替尼（诺诚健华）。
这其中不乏里程碑式的大单品。如FIC（同类首创）产品伊布替尼在2021年创下近百亿美元的年销售额峰值。泽布替尼2019年成功出海美国，2023年全球销售额约13亿美元，成为首款国产“十亿美元分子”。
而纵观前述产品，它们的首发适应证均为MCL，再开拓到更核心的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）市场，并由后线推至前线治疗。
匹妥布替尼的开发思路也是同样。2023年12月，该药还在美再次获得加速批准，用于治疗CLL/SLL成人患者。这些患者既往接受过至少二线包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂在内的治疗。
不过，匹妥布替尼的差异化设计在于与BTK的结合方式上，从而解决了前代产品的耐药问题。
具体来说，前两代BTK抑制剂均与BTK活性位点C481残基共价不可逆结合。长期用药后，半胱氨酸（C）有突变成丝氨酸（S）的风险，导致结合能力下降，产生耐药性。
这类耐药患者无法通过贯序使用同类共价BTK抑制剂获益，且预后较差。匹妥布替尼与BTK的结合则不依赖C481，而是形成氢键与BTK蛋白非共价可逆结合，由此可以用于这类耐药患者的后续治疗。
因而在全球范围内，当伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼三者在前线治疗上激战时，匹妥布替尼当下的价值主要定位在后线治疗上。2023年上市首年、2024年上半年，匹妥布替尼销售额分别为7500万美元、1.42亿美元。
另据礼来2024年三季报资料，公司已开展4项针对CLL/SLL、1项针对MCL的临床3期试验，包括以单药和联用方式探索匹妥布替尼在前线治疗中的潜力。这或也是本次合作中，礼来仍要负责该药研发工作的原因。
另从合作双方看，礼来和信达可以说是牵手十年的老朋友。早在2015年3月，双方就达成合作，在国内共同开发PD-1信迪利单抗在内的肿瘤药物。
至今，信达和礼来合作五次。除前述两次外，还包括2015年10月，双方新增三款双抗在国内的开发合作；2019年8月，信达引进礼来的GCG/GLP-1药物玛仕度肽在国内的开发和商业化权益；2020年8月，礼来获得信迪利单抗的海外权益，计划在美申报。
而这五次合作也各有成败。
其中，信迪利单抗、雷莫西尤单抗、塞普替尼、匹妥布替尼等产品先后在国内获批上市，前者还成为信达在肿瘤领域的基石产品。玛仕度肽（减重适应证）也预计于在2025年获批，信达将借该产品在代谢领域打开局面，并冲击2027年200亿元营收的目标。
但另一方面，围绕PD-1的三款合作双抗到2022年在信达生物管线中全部消失。信迪利单抗也于2022年初被美国食药监局（FDA）拒绝。此后，该产品在国内的商业化工作也开始由信达生物自己来做。
从信达生物的角度看，频频与礼来牵手、合作开发产品、帮忙卖货，一方面可以获得现金流、丰富自身管线。以血液瘤为例，信达生物此前已布局了信迪利单抗（礼来，括号内为共同开发方，下同）、利妥昔单抗（礼来）、奥雷巴替尼（亚盛医药）、伊基奥仑赛注射液（驯鹿生物）等产品。
另一方面，这也可见MNC认可其开发和商业化能力。实际上，随着国内biotech发展，头部公司从产品研发阶段走到商业化阶段，部分自建商业化团队的公司已经能靠商业化能力本身变现。除代理礼来的数款产品外，信达还代理了奥赛康的三代肺癌药利厄替尼。
与之类似的还有艾力斯引进加科思的戈来雷塞、JAB-3312，代理销售基石药业的普拉替尼。另据时代周报，百济神州中国商业化团队在外部的定位也是做肿瘤领域的平台型公司，为初创药企、中小型外企甚至是头部跨国药企提供服务。
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